¿Es el VIH un retrovirus endógeno?

En un anterior artículo viajamos al corazón del VIH , a la cápside virus donde está contenido el material genético de éste. Esta vez nos vamos a quedar ahí y vamos a analizar su genoma y algunas de las proteínas que codifica para contestar una cuestión que se planteó y contentó hace tiempo, pero que vuelve a planear entre los expertos que estudian este virus: ¿es el VIH un retrovirus que se encuentra integrado en el genoma de todos los humanos o es exógeno a éste?

Una posibilidad que algunos investigadores han apuntado es que el VIH sea en realidad un retrovirus endógeno (REV). Los retrovirus humanos, tanto endógenos como exógenos fueron descubiertos en la década de los 80 del siglo pasado. Entre los exógenos se encontrarían los virus que provocan algunos tipos de leucemias (HTLV-1 y HTLV-2) y los que ocasionan inmunodeficiencia (VIH-1 y VIH-2). El primer retrovirus endógeno fue descrito en 1981, pero desde que disponemos de la secuencia el genoma humano completa se ha estimado que podrían existir entre 300.000 a 500.000 copias de elementos retrovirales insertadas, lo que supone aproximadamente el 8% de todo el genoma. La inmensa mayoría de ellos son inactivos, son de retrovirus que fueron activos en el pasado y que han circulado a lo largo de la evolución de nuestra especie. Muchos de ellos conservan la estructura básica de un retrovirus formada por (5´LTR-gag-pol-env-3´LTR) (ver figura), pero se han inactivado por selección negativa y acumulación de mutaciones (deleciones, codones de terminación, cambios de fase). La posición de estos remanentes de retrovirus en el genoma se ha empleado como evidencia de que compartimos ancestros comunes con los primates como expliqué en este artículo.

Existen modelos biológicos en los que los virus insertan su genoma en el cromosoma. Así por ejemplo el bacteriofago lambda infecta células de Escherichia coli y mata a la mayoría de ellas, pero en una pequeña fracción de la población el fago integra su ADN en el genoma y permanece allí durante muchas generaciones hasta que una situación de estrés vuelve a inducir su ciclo lítico que acaba matando a la bacteria. En bacterias también existen remanentes de secuencias fágicas que han perdido la capacidad de infectar. La pregunta que este artículo trata de contestar es si el VIH es un retrovirus endógeno que se activa ante determinadas condiciones ambientales, como ocurre con otros virus con capacidad para integrar material genético en el cromosomas. La respuesta a esta pregunta se va a buscar en los trabajos ya realizados por virólogos así como por el uso de herramientas bioinformáticas que permiten analizar secuencias de aminoácidos y de nucleótico. Pero antes necesitamos entender algunos aspectos del VIH y del genoma de este virus.

El virus VIH posee dos moléculass de RNA monocatenario encerradas en su cápside que tras la infección son transformadas en DNA mediante una retrotranscriptasa que también está contenida en la cápside del virus. Este DNA es integrado en el genoma de la célula huésped tal y como muestra la figura.

Figura que muestra cómo se integra el genoma del VIH en el genoma humano.

La producción de proteínas a partir de la información contenida en el genoma del VIH es compleja y queda fuera del objetivo de este artículo. De todas formas a quien le interese puede leer este artículo. Aquí lo que se hará es comprobar si en la secuencia del genoma humano, que está disponible en los bancos de datos podemos localizar integrado el virus VIH como retrovirus endógeno. Para ello, y como primera aproximación veremos si el genoma humano codifica para algunas de la proteínas del virus La secuencia de nucleótidos del genoma del VIH la conocemos desde finales de los años 80, y está depositada en el GenBank con número de acceso NC_001802. La longitud de este genoma es de aproximadamente 9.100 pares de bases.

Empleando el motor de búsqueda BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) que está disponible en la red, y seleccionando las funciones blastp (que compara una secuencia de aminoácidos con todas las proteínas que codifica el genoma humano) o tblastn (compara una secuencia de aminoácidos con una secuencia nucleotídica traducida a aminoácidos en las 6 pautas de lecturas posibles de las dos cadenas de ADN) se intentaron identificar algunas de las proteínas más significativas del VIH en el genoma humano.

Estructura del genoma del VIH integrado en el genoma de una célula humana. Se pueden observar los genes (rectángulos) y los productos justo debajo.

Los resultados obtenidos han sido:

– Para la proteína Env: sólo encuentra identidad para una extensión del 45% de la proteína, y la identidad es del 88% con una secuencia que está anotada como Env de un retrovirus endógeno tipo HERV-K

– Para la proteína Gag: sólo encuentra identidad para una extensión del 46% de la proteína, y la identidad es del 33% con una secuencia que está anotada como Gag de un retrovirus endógeno tipo HERV-K.

– Para la proteína Pol: sólo encuentra identidad para una extensión del 83% de la proteína, y la identidad es del 29% con una secuencia que está anotada como Pol de un retrovirus endógeno tipo HERV-K

– Para la retrotranscriptasa: sólo encuentra identidad para una extensión del 65% de la proteína, y la identidad es del 35% con una secuencia que está anotada como transcriptasa inversa de un retrovirus endógeno tipo HERV-K

Las proteínas analizadas poseen homólogos en el genoma humano, pero no corresponde al virus VIH, son de retrovirus endógenos localizados en diferentes posiciones del genoma y con identidades relativamente bajas (excepto para la proteína Env), lo que indica que están emparentados, pero no son el mismo virus. Si hubiese un VIH insertado en el genoma la identidad se aproximaría al 100%.

Pero aún podemos completar más la búsqueda, si el VIH estuviese integrado en el genoma humano deberíamos detectarla como nucleótidos de secuencia conocida. Para comprobarlo se comparó mediante utilizando la aplicación blastn del programa BLAST (que compara nucleótido a nucleótido) la secuencia ótidos del genoma del virus VIH con la de todo el genoma humano. El resultado fue: el programa es incapaz de encontrar esta secuencia. Teniendo en cuenta que si hubiese una secuencia con identidad superior al 50% a la del virus VIH inserta, el programa lo hubiese detectado, podemos concluir que el VIH no se encuentra integrado como retrovirus endógeno en humanos, sino que es un retrovirus exógeno.

Por si esto fuera poco hay otro dos datos en contra de que el VIH sea un virus endógeno, como por ejemplo:

(i) el virus VIH ha sido aislado partir de tejidos infectados (por ejemplo ganglios linfáticos) y se poseen cepas del mismo con capacidad de infectar y de destruir linfocitos T CD4

(ii) las células no infectadas que sufren el mismo tratamiento (simulación de estrés), pero sin añadirles el virus VIH, no presentan las partículas víricas tal y como se ha demostrado por análisis de actividad retrotranscriptasa, por Western-blotting empleando anticuerpos contra las proteínas del virus, por microscopia confocal y microscopía electrónica

Electron micrographs of the MDS-I (B) cell lines showing numerous extracellular mature viral particles in the cytoplasmic vacuoles and extracellular spaces. Occasional budding of viral particles on the plasma membrane of the cells that resembled the morphology reported by other investigators was also noticed. These particles measured 75-150 nm in diameter. The morphology of the uninfected cell line MDS was similar to that of transfected or infected cell lines except for the absence of cytoplasmic vacuoles. No mature viral particles or immature budding particles were identified in this control cell line. (B, x47,600.)

Las células no infectadas no muestran la presencia de partículas que aquí se observan (Goto y col (1998); Yahi y col. (1991); Hatch, W.C. y col. 1992; Tan y col., 1993; Orenstein, J.M. (1997), lo que apoya la tesis de un virus exógeno.

Sin embargo todavía hay aspectos que son interesantes. Por ejemplo algunos investigadores se plantean si el VIH es capaz de actuar como “helper” de un retrovirus endógeno. Podría darse el escenario de un retrovirus endógeno no provoque ningún síntoma patogénico, porque le falta alguna función para que esto fuera así. El VIH podría suministrarle esa función. En ese escenario no habría SIDA sin VIH, pero el VIH por sí sólo no sería capaz de provocar la enfermedad. El término “helper” fue descrito por vez primera en fagos, se ha visto que algunos fagos insertados en el cromosoma del huésped son incapaces de producir infección, a menos que otro bacteriofago infecte y le suministre alguna de las funciones que ha perdido.

Se han estudiado diversos retrovirus endógenos para ver si son capaces de producir alguna enfermedad. Aunque todavía hay bastante debate en este tema se han correlacionado la expresión de algunos REV, como por ejemplo HERV-E, HERV-F, HERV-K y HERV-W, con algunas patologías como la esquizofrenia, fiebres reumatoides, esclerosis múltiple y enfermedades autoinmunes. Los datos recogidos hasta el momento no dejan un escenario demasiado claro, no se sabe con seguridad si la inducción del REV es la que produce la enfermedad o bien la situación estresante de la enfermedad es la que induce la expresión del REV (Christensen (2010); Kwon y col. (2008), Ahn y Kim (2009), Tönjes y col. (1996).

Pero al menos si que existe una posibilidad de que algunos REV conserven potencial para producir enfermedades, cosa que de se debe de perder de vista. Ahora falta contestar la pregunta clave con respecto al SIDA, ¿podría el VIH inducir un REV que fuese el verdadero responsable del desvanecimiento del sistema inmune? A esa pregunta no hay una respuesta satisfactoria todavía. Se ha comprobado que la proteínas Rev del VIH-1 puede actuar como facilitadota de algunos REV como HERV-K (Yang y col. 1999); además otros REV como el HERV-K o el HERV-K102 se expresan durante la infección con VIH (Contreras-Galindo y col., 2007; Laderoute y col. 2007).

El problema es que estos REV parecen inducirse por situaciones de estrés en general, así por ejemplo se activan también en determinados tumores. En ese sentido un reciente trabajo muestra que la expresión de los HERV-K en melanoma es debida a un incremento de la actividad promotora y la desmetilación de la región 5´LTR como efecto colateral del proceso epigenético que inducen la expresión de algunos oncogenes. Además se ha visto que el VIH también induce la expresión de otros virus no retrovirales que pueden encontrase silentes en el genoma como los herpesvirus HHV-6 (que produce la roseola o algunos tipos de linfomas) o HHV-3 (Ensoli y col., 1989).

En resumen los datos que se poseen en la actualidad muestran que el VIH es un retrovirus exógeno y aunque no es completamente descartable la participación algún REV endógenos en la manifestación del SIDA, tampoco hay elementos definitivos en esa dirección.

Referencias

– Ann, K. y Kim, K.A. (2009) Structural and quantitative expresión analices of HERV gene family in human tissues. Mol. Cells 28:99-103.
– Contreras-Galindo. R. y col. (2007) AIDS Res. Hum. Retrov. 23:116-122
– Christensen, T. (2010) HERVs in neuropathogenesis. J. Neuroimmune Pharmacol. 5:326-335.
– Ensoli, L.P. y col. (1989) Productive dual infection of human CD4+ T lymphocytes by HIV-1 and HHV-6. Nature 337:370-373
– Goto T y col. (1988) Entry of human immunodeficiency virus (HIV) into MT-2, human T cell leukemia virus carrier cell line. 102:29-38.
– Hatch, W.C. y col. (1992) Persistent productive HIV-1 infection of a CD4- human fetal thymocyte line. J. Immunol. 148:3055-3061.
– Kwon, D.N. y col. (2008) Identification of putative endogenous retroviruses actively transcribed in the brain. Virus Genes 36:439-447.
-Laderoute, M.P. y col. (2007) The replicative activity of human endogenous retrovirus K102 (HERV-K102) with HIV viremia. AIDS 21:2417-2424.
– Orenstein, J.M. (1997) Macrophages as a source of HIV during opportunistic infections. Jun 276:1857-1861.
-Stengel, S. y col. (2010) Regulation of human endogenous retrovirus-K expression in melanomas by CpG methylation. Genes, Chromosomes and Cancer 49:401-411.
– Tan, X. y col. (1993) Productive infection of a cervical epithelial cell line with human immunodeficiency virus: implications for sexual transmission. J. Virol. 67:6447-6452.
– Tönjes, R.R. y col. (1996) HERV-K: the biologically most active human endogenous retrovirus family. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 13 Suppl 1:S261-S267.
– Yahi, N. y col. (1991) Human T-lymphoblastoid cells selected for growth in serum-free medium provide new tools for study of HIV replication and cytopathogenicity. J Virol. Methods. 34:193-207.
– Yang, J. (1999) An ancient family of human endogenous retroviruses encodes a functional homolog of the HIV-1 Rev protein. PNAS USA 96:13404-13408.

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